Amlodipino 53

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- Crónica angina estable y angina vasoespástica - Vasoespástica angina de pecho (angina de Prinzmetal) 4.2 Posología y forma de administración Tanto para la hipertensión y la angina la dosis inicial habitual es de 5 mg de amlodipino una vez al día que puede aumentarse hasta una dosis máxima de 10 mg dependiendo de la respuesta individual del paciente. Para angina, Amlodipino puede ser utilizado como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antianginosos en pacientes con angina de pecho que es refractaria a los nitratos y / o a dosis adecuadas de los bloqueadores beta. En pacientes hipertensos, amlodipino se ha utilizado en combinación con un diurético tiazida, bloqueadores alfa, beta-bloqueadores o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Los niños con hipertensión a partir de 6 años a 17 años de edad. La dosis oral recomendada antihipertensiva en pacientes pediátricos de 6-17 años es de 2,5 mg una vez al día como dosis inicial, se aumentaba a 5 mg una vez al día si el objetivo de la presión arterial no se alcanza después de 4 semanas. Las dosis superiores a 5 mg al día no se han estudiado en pacientes pediátricos (ver sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas sección 5.2 Propiedades). El efecto de amlodipino sobre la presión arterial en los pacientes no se sabe menos de 6 años de edad. La dosis 2,5 mg no se puede obtener con los comprimidos de 5 mg de amlodipino y 10 mg como estos comprimidos no se fabrican para romper en dos mitades iguales. Uso en ancianos Amlodipino, que se utiliza en dosis similares en pacientes de edad avanzada o más jóvenes, es igualmente bien tolerado. Por lo tanto se recomiendan los regímenes de dosificación normales, pero aumento de la dosis debe realizarse con precaución (ver secciones 4.4 y 5.2). Los pacientes con insuficiencia hepática Las recomendaciones de dosis no han sido establecidas en pacientes con insuficiencia renal leve selección debe ser cauteloso a moderada insuficiencia hepática, por tanto, la dosis y deben comenzar en el extremo inferior del rango de dosis (ver secciones 4.4 y 5.2). La farmacocinética de amlodipino no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Amlodipino debe iniciarse con la dosis más baja y se titula lentamente en pacientes con insuficiencia hepática grave. Ver la sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo". Los pacientes con insuficiencia renal Los cambios en las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de insuficiencia renal, por lo tanto, se recomienda la dosis normal. Amlodipino no es dializable. Hipersensibilidad a las dihidropiridinas, amlodipino oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. La amlodipina no se debe utilizar en el shock cardiogénico, la estenosis aórtica clínicamente significativa, angina inestable (con exclusión de angina de Prinzmetal), hipotensión grave, insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestables después de un infarto agudo de miocardio. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso La seguridad y eficacia de amlodipino en crisis hipertensiva no ha sido establecida. Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca deben ser tratados con precaución. En un largo plazo, controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA clase III y IV) la incidencia de edema pulmonar fue mayor en el grupo tratado con amlodipino que en el grupo placebo (ver sección 5.1).El calcio bloqueadores de los canales , incluyendo amlodipino, deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y la mortalidad. Uso en pacientes con deterioro de la función hepática Al igual que con todos los antagonistas del calcio, la vida media de amlodipino se prolonga en pacientes con la función hepática y recomendaciones de dosificación deteriorados no se han establecido. Por lo tanto, el fármaco debe administrarse con precaución en estos pacientes. Por lo tanto, amlodipino se debe iniciar en el extremo inferior del intervalo de dosificación y se debe tener precaución, tanto en el tratamiento inicial y al aumentar la dosis. ajuste de la dosis lento y cuidadoso monitoreo pueden ser necesarios en pacientes con insuficiencia hepática grave. No existen datos que apoyen el uso de amlodipino solo, durante el plazo de un mes o de un infarto de miocardio. En el aumento de personas mayores de la dosis debe realizarse con precaución (ver secciones 4.2 y 5.2). Los pacientes con insuficiencia renal La amlodipina se puede usar en tales pacientes en dosis normales. Los cambios en las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de insuficiencia renal. Amlodipino no es dializable. No existen datos que apoyen el uso de amlodipino solo, durante el plazo de un mes o de un infarto de miocardio. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Amlodipino ha sido administrado de forma segura con diuréticos tiazídicos, bloqueadores alfa, beta bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de acción prolongada, trinitrato de glicerilo sublingual, antiinflamatorios no esteroides, antibióticos y fármacos hipoglucemiantes orales. Los datos in vitro a partir de estudios con plasma humano, indican que amlodipino no tiene ningún efecto sobre la unión de la digoxina, fenitoína, warfarina o indometacina proteína. El consumo de zumo de pomelo / toronja debe evitarse mientras esté tomando amlodipino. La ingesta de zumo de pomelo puede aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipino, lo que puede aumentar los efectos reductores de amlodipino la presión arterial. Esta interacción se ha observado con otros antagonistas de calcio de dihidropiridina y representa un efecto de clase. El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo de la exposición de amlodipina que resulta en un mayor riesgo de hipotensión. La traducción clínica de estas variaciones de PK puede ser más pronunciado en los ancianos. por tanto, se pueden requerir monitoreo clínico y el ajuste de la dosis. No hay datos disponibles sobre el efecto de los inductores de CYP3A4 sobre amlodipino. El uso concomitante de inductores de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum) puede dar una menor concentración plasmática de amlodipino. Amlodipino debe utilizarse con precaución junto con inductores de CYP3A4. En los animales, la fibrilación ventricular letal y colapso cardiovascular se observan en asociación con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dantroleno. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda que la administración conjunta de antagonistas del calcio tales como amlodipina evitarse en pacientes susceptibles a hipertermia maligna y en la gestión de la hipertermia maligna. Efectos de amlodipino sobre otros medicamentos efectos de amlodipino reductor de la presión arterial se suma a los efectos de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas - bajar la presión arterial. Hay un riesgo de aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus cuando se administra conjuntamente con amlodipino pero el mecanismo farmacocinético de esta interacción no se entiende completamente. Con el fin de evitar la toxicidad de tacrolimus, la administración de amlodipina en un paciente tratado con tacrolimus requiere un control de los niveles sanguíneos de tacrolimus y ajustar la dosis de tacrolimus cuando sea apropiado. No se han realizado estudios de interacción farmacológica con ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras poblaciones, con la excepción de los pacientes con trasplante renal, donde el aumento de la concentración valle de variables - se observaron (media 0% 40%) de la ciclosporina. Se debe considerar para el monitoreo de los niveles de ciclosporina en pacientes con trasplante renal con amlodipino, y debe hacerse según sea necesario reducir la dosis de ciclosporina. Co-administración de múltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina como resultado un aumento 77% en la exposición a la simvastatina en comparación con la simvastatina sola. Limitar la dosis de simvastatina en pacientes con amlodipino 20 mg al día. Cimetidina: La administración conjunta de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipino. Sildenafil: Cuando la amlodipina y el sildenafilo se utilizaron en combinación, cada agente ejerció de forma independiente su propio efecto hipotensor. Estudios especiales: Efecto de amlodipino sobre otros agentes Atorvastatina: La co-administración de múltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de atorvastatina no produjo cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos en estado estable de Atrovastatin. Digoxina: La administración conjunta de amlodipino con digoxina no cambió los niveles de digoxina en suero o el aclaramiento renal de digoxina en voluntarios normales. Warfarina: En voluntarios varones sanos, la coadministración de amlodipina no altera significativamente el efecto de la warfarina sobre el tiempo de respuesta de protrombina. La administración conjunta de amlodipino con warfarina no modificó el tiempo de protrombina warfarina respuesta. En los estudios clínicos de interacción, amlodipino no afectó a la farmacocinética de atorvastatina, digoxina o warfarina. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia La seguridad de amlodipino en el embarazo humano no ha sido establecida. En estudios con animales, se observó toxicidad reproductiva a dosis altas (ver sección 5.3). El uso en el embarazo sólo se recomienda cuando no hay otra alternativa más segura y cuando la enfermedad en sí conlleva un mayor riesgo para la madre y el feto. No se sabe si amlodipino se excreta en la leche materna. Una decisión sobre si continuar / interrumpir la lactancia o continuar / interrumpir el tratamiento con amlodipino debe tomarse teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con amlodipino para la madre. cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides se han reportado en algunos pacientes tratados con antagonistas de los canales de calcio. Los datos clínicos son insuficientes en relación con el posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas, no se encontraron efectos adversos sobre la fertilidad masculina (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Amlodipino puede tener una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Si los pacientes que recibieron amlodipino sufren de mareos, dolor de cabeza, fatiga o náuseas la capacidad de reacción puede verse afectada. Se recomienda tener cuidado especialmente al comienzo del tratamiento. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento son somnolencia, mareos, dolor de cabeza, palpitaciones, sofocos, dolor abdominal, náuseas, hinchazón de los tobillos, edema y fatiga. Lista tabulada de reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas se han observado y durante el tratamiento con amlodipino con las siguientes frecuencias: Muy frecuentes (1 / 10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad: órganos y sistemas Se han reportado casos excepcionales de síndrome extrapiramidal. La notificación de sospechas de reacciones adversas Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través de la tarjeta amarilla en el Esquema mhra. gov. uk/yellowcard. Los datos disponibles sugieren que la sobredosis bruto podría provocar una vasodilatación periférica excesiva y posiblemente taquicardia refleja. Marcados y se ha informado probablemente prolongada hipotensión sistémica hasta e incluyendo shock con desenlace fatal. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de 10 mg de amlodipino se ha demostrado que disminuye significativamente la absorción de amlodipino. En los seres humanos, la experiencia con sobredosis intencional es limitado. El lavado gástrico puede ser útil en algunos casos. hipotensión clínicamente significativa debida a las llamadas de sobredosis de amlodipino apoyo cardiovascular activo, incluida la monitorización frecuente de la función cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades, y atención al volumen de líquido circulante y la diuresis. Un vasoconstrictor puede ser útil para restaurar el tono vascular y la presión arterial, a condición de que no hay ninguna contraindicación para su uso. gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso en la reversión de los efectos del bloqueo del canal de calcio. Como amlodipino es altamente unido a proteínas, la diálisis no es probable que sea de beneficio. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico. bloqueadores del canal de calcio derivados de la dihidropiridina. código ATC. C08CA01. El amlodipino es un inhibidor de la afluencia de iones de calcio del grupo de las dihidropiridinas (lento bloqueador de los canales o antagonista del ion calcio) e inhibe la afluencia transmembrana de iones de calcio en el músculo liso cardíaco y vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva de amlodipino es debido a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. El mecanismo exacto por el que amlodipino alivia la angina no se ha determinado completamente, pero amlodipino reduce la carga isquémica total por las dos acciones siguientes: Amlodipino dilata las arteriolas periféricas y por lo tanto, reduce la resistencia periférica total (postcarga) contra la que funciona el corazón. Dado que la frecuencia cardíaca se mantiene estable, esta descarga del corazón reduce el consumo de energía del miocardio y de las necesidades de oxígeno. El mecanismo de acción de amlodipino probablemente también incluye la dilatación de las arterias coronarias y las arteriolas coronarias principales, tanto en las regiones normales e isquémicos. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de la arteria coronaria (Prinzmetal o variante de angina de pecho). En los pacientes con hipertensión, la administración una vez al día proporciona reducciones clínicamente significativas de la presión arterial en tanto en posición supina y de pie en todo el intervalo de 24 horas. Debido a la lenta aparición de la acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipino. En los pacientes con angina de pecho, la administración una vez al día de amlodipino aumenta el tiempo total de ejercicio, el tiempo hasta la aparición de angina, y el tiempo para la depresión del segmento ST de 1 mm, y disminuye tanto la frecuencia de ataque de angina y el consumo de la tableta trinitrato de glicerilo. La amlodipina no se ha asociado con ningún efecto metabólicos adversos o cambios en los lípidos plasmáticos y es adecuado para su uso en pacientes con asma, diabetes, y la gota. Uso en pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD) La eficacia de amlodipino en la prevención de eventos clínicos en pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD) se ha evaluado de forma independiente, multicente estudio, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 1997 pacientes de la comparación de amlodipino vs Enalapril para limitar apariciones de Trombosis (CAMELOT). De estos pacientes, 663 fueron tratados con amlodipina 5-10 mg, 673 pacientes fueron tratados con enalapril 10-20 mg y 655 pacientes fueron tratados con placebo, además de la atención estándar de estatinas, betabloqueantes, diuréticos y aspirina, durante 2 años . Los principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 1. Los resultados indican que el tratamiento con amlodipino se asoció con un menor número de hospitalizaciones por angina y procedimientos de revascularización en pacientes con enfermedad coronaria. Tabla 1. Incidencia de los resultados clínicos significativos para CAMELOT Abreviaturas: CHF, insuficiencia cardíaca congestiva TIA, ataque isquémico transitorio. Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca: Los estudios hemodinámicos y ejercicio basado en ensayos clínicos controlados en la clase NYHA II-IV pacientes con insuficiencia cardiaca han demostrado que amlodipino no condujo a un deterioro clínico, medido por la tolerancia al ejercicio, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la sintomatología clínica. Un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para evaluar a los pacientes en insuficiencia cardiaca NYHA clase III-IV que recibieron digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA ha demostrado que amlodipino no condujo a un aumento en el riesgo de mortalidad o mortalidad combinada y morbilidad con insuficiencia cardíaca. En un seguimiento a largo plazo, el estudio controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes con NYHA III y la insuficiencia cardíaca IV sin síntomas clínicos o resultados objetivos sugestivos de enfermedad isquémica subyacente, con dosis estables de inhibidores de la ECA, la digital, y diuréticos, amlodipino no tuvo ningún efecto sobre la mortalidad cardiovascular total. En esta misma población amlodipino se asoció con un aumento de casos de edema pulmonar a pesar de diferencias significativas en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con el placebo. El tratamiento para prevenir el juicio ataque al corazón (ALLHAT): Un estudio de morbimortalidad aleatorizado, doble ciego llamado el antihipertensivo y reductor de lípidos tratamiento para prevenir Heart Attack Trial (ALLHAT) se realizó para comparar las terapias con medicamentos más nuevos: amlodipino 2,5-10 mg / d (bloqueador de los canales de calcio) o lisinopril 10-40 mg / d (inhibidor de la ECA) como tratamientos de primera línea a la del diurético tiazídico clortalidona 12,5-25 mg / d en hipertensión leve a moderada. Un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 o más años de edad se asignaron al azar y seguimiento durante una media de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor adicional de riesgo de cardiopatía coronaria, incluyendo: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (35 mg / dl (11,6%), la hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiograma (20,9%), el tabaquismo actual (21,9%). El criterio principal de valoración fue una combinación de CHD fatal o infarto de miocardio no fatal. No hubo diferencia significativa en la variable principal entre la terapia a base de amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: RR 0,98; IC del 95% (0,90 a 1,07) p = 0,65. Entre los objetivos secundarios, la incidencia de la insuficiencia cardíaca (componente de un punto final cardiovascular combinado compuesto) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona (10,2%% vs 7,7%, RR 1,38; IC del 95% [1,25-1,52] p0.001). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la mortalidad por todas las causas entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona. Uso en niños (mayores de 6 años y mayores): En un estudio que incluyó a 268 niños de 6-17 años con hipertensión secundaria predominantemente, la comparación de una dosis de 2,5 mg, 5,0 mg y la dosis de amlodipino con el placebo, mostraron que ambas dosis redujo la presión arterial sistólica significativamente más que el placebo. La diferencia entre las dos dosis no fue estadísticamente significativa. No se han estudiado los efectos a largo plazo de amlodipino sobre el crecimiento, la pubertad y el desarrollo general. La eficacia a largo plazo de amlodipino sobre la terapia en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en la edad adulta tampoco se han establecido. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La absorción, distribución, unión a proteínas plasmáticas Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien con niveles sanguíneos máximos entre 6-12 horas después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta se ha estimado entre 64 y 80%. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l / kg. Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5% del amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas. La biodisponibilidad de amlodipino no se ve afectada por la ingesta de alimentos. La eliminación plasmática terminal de vida media es de aproximadamente 35-50 horas y es consistente con la dosificación una vez al día. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos inactivos con un 10% del compuesto original y el 60% de los metabolitos excretados en la orina. Se dispone de muy pocos datos clínicos sobre la administración de amlodipino en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino que resulta en una vida media más larga y un aumento del AUC de aproximadamente un 40-60%. Un estudio de farmacocinética poblacional se ha realizado en 74 niños hipertensos con edades comprendidas entre 1 y 17 años (34 pacientes con edades comprendidas entre 6 y 12 años y 28 pacientes de entre 13 a 17 años) que recibieron amlodipino entre 1,25 y 20 mg administrados una vez o dos veces al día. En los niños de 6 a 12 años y en adolescentes de 13-17 años de edad, el aclaramiento oral típica (CL / F) fue de 22,5 y 27,4 l / h, respectivamente, en los hombres y el 16,4 y el 21,3 l / h, respectivamente, en las hembras. Se apreció una gran variabilidad en la exposición entre los individuos. Los datos reportados en niños menores de 6 años es limitada. Uso en ancianos El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en sujetos ancianos y jóvenes. El aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir con el resultado de un incremento del AUC y la semivida de eliminación en pacientes de edad avanzada. Aumento de la AUC y la semivida de eliminación en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva fueron como se esperaba para el grupo de edad de los pacientes estudiados. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios de reproducción en ratas y ratones han demostrado fecha de entrega retrasada, la duración prolongada del trabajo y la disminución de la supervivencia de las crías a dosis aproximadamente 50 veces mayor que la dosis máxima recomendada para humanos en base a mg / kg. Alteración de la fertilidad No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas con amlodipino (machos durante 64 días y las hembras de 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10 mg / kg / día (8 veces * la dosis humana máxima recomendada de 10 mg en un mg / m2). En otro estudio con ratas en el que las ratas macho fueron tratadas con besilato de amlodipino durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana basada en mg / kg, disminuyó el plasma se encontraron hormona folículo estimulante y la testosterona, así como la disminución de la densidad de esperma y en el cantidad de esperma maduras y las células de Sertoli. Las ratas y los ratones tratados con amlodipina en la dieta durante dos años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosificación diaria de 0,5, 1,25 y 2,5 mg / kg / día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (para los ratones, similares a las ratas, y por dos veces * la dosis clínica recomendada máxima de 10 mg en una base de mg / m2) fue cerca de la dosis máxima tolerada para los ratones pero no para las ratas. Los estudios de mutagenicidad no han revelado efectos relacionados con las drogas en cualquiera de los niveles de genes o cromosomas. * Basado en el peso del paciente de 50 kg 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes